作者：生物世界

前言

2022.08.11，FDA批准首款HER2 NSCLC的ADC DS-8201，开启了ADC在NSCLC领域的新纪元。2022年5月份发表在Cancer Treatment Reviews的论文：A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non-small cell lung cancer (NSCLC)，主要内容总结如下，供大家学习分享。事实上关于ADC的文章层出不穷，知识点零碎不系统，回归到高质量的学术文献阅读才是学习的根本。以下是文献的主要内容。

01

ADC 结构

下图展示了ADC的三个组成部分，单克隆抗体，毒素和连接子。

02

ADC作用机制

①循环ADC与靶抗原结合形成ADC-抗原复合物。②复合物通过内吞作用被内化。③接头切割导致细胞毒性药物释放 ④并引发抗肿瘤作用。

展开全文

图 2显示了 ADC 的逐步作用机制。

03

SCLC ADC药物常见抗原靶点

3.1. 人类表皮生长因子2 (HER2)

Ado-trastuzumab ematansine (T-DM1)

Li等对18名 HER2 突变转移性肺腺癌患者进行了II期篮子试验（Basket trial），结果显示出有希望的疗效。T-DM1 的中位数为 6 个周期（范围2-19）。8名患者出现部分缓解 (PR)，客观缓解率(ORR)为44%。中位无进展生存期 (PFS) 为 5个月。后来Li纳入更多 HER2 扩增或突变的转移性非小细胞肺癌患者，总数达到 49人。在这项研究中，T-DM1 ORR为51%，中位PFS 为5个月。有趣的是，在 HER2 状态下观察到一致的反应，在HER2扩增、突变和共突变/扩增中观察到ORR为 55% (6/11)、50% (14/28) 和 50% (5/10)。耐受方面没有报告4级或 5级AE，只有一名(2%) 患者患有3级发热性中性粒细胞减少症。

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd or DS-8201a)

2022.08.11，FDA已批准用于NSCLC（其他信息详见文献）。

A166

A166 是一种 ADC，由抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗组成，通过蛋白酶可切割连接子与单甲基 aurstatin F衍生物duostatin-5连接。目前正在进行 A166 在实体瘤中的首次人体试验。35 名 HER2 阳性或扩增的转移性实体瘤患者接受了 A166。中期结果显示 ORR为26%（27名可评估患者中有7 名出现 PR），仅在 3.6 mg/kg 和 4.8 mg/kg 剂量下可见反应。在23名HER2 表达、突变或扩增的转移性实体瘤患者中进行的另一项I期试验的初步结果显示ORR为50%（8 名可评估患者中有4名有PR）。在AE方面，3名患者在使用局部类固醇和润滑剂治疗2个或更多个周期后出现眼部毒性。

XMT-1522

XMT-1522是一种新型ADC，由抗HER2单克隆抗体HT-19组成，该抗体通过 DAR为12的可切割连接子与 auristatin F-羟丙基酰胺细胞毒性药物偶联。在一项 I 期临床试验中，XMT-1522 被用于19名表达HER2的晚期乳腺癌、胃癌和 NSCLC患者。XMT-1522表现出可耐受的毒性，剂量高达 21.3 mg/m2。大多数与治疗相关的AE为1级或2级，包括肝毒性和疲劳。中期结果显示疾病控制率 (DCR) 为83%（接受 16 和 21.3 mg/m2 剂量水平的6名患者中有5名）。

3.2. 人类表皮生长因子3 (HER3)

Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)

HER3-DXd 是一种新型ADC，由抗 HER3 单克隆抗体patritumab 通过可切割的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd连接，DAR为8。与 EGFR 野生型NSCLC患者相比，EGFR 突变 NSCLC 患者的 HER3 表达更高。在一项I期试验中，HER3-DXd在接受过EGFR TKI治疗的EGFR 突变 NSCLC 患者中进行了评估。57名患者接受了静脉注射 HER3-DXd。中位随访 10.2（范围：5.2-19.9）个月后，ORR为39%，DCR为 72%，中位DOR 和 PFS 分别为 6.9个月和8.2个月。

该研究表明，HER3-DXd在已知和未知的EGFR TKI 耐药机制范围内具有抗肿瘤活性，包括 EGFR C797S、MET或HER2 扩增以及BRAF融合 。64% 的患者发生≥3 级治疗相关AE，最常见的是血小板减少症(26%; 21/81)、中性粒细胞减少 (15%; 12/81) 和疲劳 (10%; 8/81)。4例患者出现与治疗相关的 ILD，均在治疗后消退停药。没有与死亡相关的治疗相关AE。基于HER-DXd在NSCLC中使用的有希望的结果，FDA已授予其突破性治疗指定，并且正在进行多项关于 HER3-DXd 使用的临床试验，特别是在EGFR突变的NSCLC 中。

3.3.人滋养层细胞表面抗原2 (Trop2)

Sacituzumab govitecan (SG)

SG 是一种新型 ADC，由抗 Trop-2 单克隆抗体sacituzumab通过DAR为7.6 的可水解可切割连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38连接。2020年4月，SG被 FDA 批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌的患者，这些患者接受了至少两种先前的转移性疾病治疗。一年后，SG 被FDA批准用于先前接受过化疗和免疫治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。首次人体 SG 试验证明了在 Trop-2 阳性、难治性、转移性上皮癌（包括 NSCLC 和 SCLC）中具有可接受的耐受性的有希望的抗肿瘤功效。

五十四名转移性 NSCLC患者在21天周期的第1天和第8天接受 8、10 或 12 mg/kg 剂量的静脉注射SG。在NSCLC亚组中，9名患者出现PR，ORR为16.7%。中位DOR、PFS 和 OS 分别为6、4.4 和7.3 个月。最常见的≥3级 AE 是中性粒细胞减少(42.4%)、贫血 (10.3%)、腹泻 (7.9%)、疲劳 (6.3%) 和发热性中性粒细胞减少(5.2%)。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少，最大耐受剂量为 12 mg/kg。选择 10 mg/kg 剂量用于剂量扩展研究的进一步开发。

Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd, DS-1062a)

Dato-DXd 是一种由抗 Trop-2 单克隆抗体datopotamab 通过肽可切割连接子与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan 连接，DAR 为4。ROPION-PanTumor01是一项正在进行的首次人体临床试验，正在招募表达Trop-2、晚期或难治性实体瘤的患者。接受静脉注射Dato-DXd的175名表达Trop-2 的晚期 NSCLC 患者的更新数据显示，4、6 和 8 mg/kg 组的 ORR 相似：23% (9/40)、21% (8/39) ) 和 25% (20/80)。4、6 和 8 mg/kg 组的初步中位 PFS 为分别为 4.3、8.2 和 5.4 个月。与 4 和 6 mg/kg 组相比，8 mg/kg 剂量组的≥ 3 级治疗相关 AE 和严重治疗相关AE≥2倍。此外，8 mg/kg 组的治疗相关 ILD 分别高于4 mg/kg 组和 6 mg/kg 组（15% vs 2% 和 2%）。8 mg/kg 组中的3名患者患有5级药物相关 ILD。基于这些数据，在正在进行的临床试验中选择了剂量为 6 mg/kg。

3.4. 上皮细胞转化因子(MET)

MET 受体或肝细胞生长因子 (HGF) 受体是一种MET原癌基因编码的跨膜酪氨酸激酶受体。在NSCLC中，激活MET突变，包括MET外显子14跳跃突变，发生率约为3%。MET 扩增发生在约3% 至4%NSCLC患者中，这些患者既往未接受过任何全身治疗，而在对EGFR TKI获得性耐药的患者中高达20%。由于MET改变的患病率增加和参与NSCLC的治疗耐药性，MET代表了NSCLC中ADC有前途的靶点。

Telisotuzumab vedotin (Teliso-V)

Teliso-V 是一种新型ADC，由抗MET 单克隆抗体ABT-700 组成，该抗体DAR为3.1的可切割连接子与微管抑制剂单甲基 auristatin E 细胞毒性药物连接。在Teliso-V 的首次人体试验中，16名MET 过表达NSCLC患者接受了2.4至3 mg/kg每3周剂量的治疗。该组报告的ORR为19%（16个中有3个PR）。中位PFS为5.7个月。17%患者报告了≥3级治疗相关AE，其中最常见的是疲劳、低白蛋白血症、贫血和中性粒细胞减少症（2名患者，各4%）。

没有报告与治疗相关的死亡。推荐的II期剂量为每3周2.7 mg/kg 。基于这些结果，Teliso-V在II期MAP S1400K进行了临床，23名先前治疗的 MET阳性（IHC H 评分 ≥150）晚期鳞状 NSCLC 每3周接受2.7 mg/kg 的Teliso-V静脉注射。不幸的是，该试验因缺乏疗效而终止，ORR为9%。此外，还有3例5级AE，包括2例肺炎患者和1例支气管肺出血患者。

3.5.糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B

GPNMB 是一种跨膜蛋白，在多种癌症中过度表达，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和肺癌，其利用GPNMB并已在NSCLC 中进行了研究。

Glembatumumab vedotin

Glembatumumab vedotin 是一种新型 ADC，由抗GPNMB 单克隆抗体通过可切割的连接子与单甲基 auristatin E 偶联。Glembatumumab vedotin在13名晚期鳞状NSCLC患者中进行了I期剂量递增试验。报告ORR为7.7%（一名 PR 患者）。中位PFS和OS分别为2.5和5.7个月。对于AE，共有3名患者出现5级AE，部分或全部归因于疾病进展。对Glembatumumab vedotin 的进一步开发已停止。

3.6.蛋白酪氨酸激酶 7 (PTK7)

PTK7是受体酪氨酸假激酶家族的成员。PTK7 在经典和非经典Wnt以及血管内皮生长因子(VEGF)信号传导中发挥重要作用。PTK7 可存在于多种肿瘤类型，包括乳腺癌、结肠癌、食道癌和肺癌。

Cofetuzumab pelidotin

Cofetuzumab pelidotin 是一种由抗 PTK7 单克隆抗体cofetuzumab 通过可切割连接子与微管抑制剂 Aur0101 偶联的ADC，DAR为4。cofetuzumab pelidotin 在难治性、表达 PTK7 的卵巢癌、三阴性乳腺癌和 NSCLC 患者中I期试验显示 ORR 分别为 27%（17/63 患者）、21%（6/29 患者）和 19%（6/31 患者）分别。最常见的治疗相关 AE 是恶心、脱发、疲劳、头痛和中性粒细胞减少症；25%的患者出现≥3级中性粒细胞减少症。两名患者出现剂量限制性毒性：3级头痛和疲劳。推荐的II期剂量为每3 周2.8 mg/kg。

3.7.间皮素 (MSLN)

MSLN是一种膜结合糖蛋白，人们对这种糖蛋白知之甚少，但它似乎在转移扩散中起作用。MSLN 在正常组织中的表达有限，但它可以在许多恶性肿瘤中过度表达，包括恶性间皮瘤和胰腺癌、卵巢癌和肺腺癌。

Anetumab ravtansine

Anetumab ravtansine 是由抗 MSLN 单克隆抗体 (MF-T)通过二硫键可切割连接子与微管抑制剂美登木素DM4偶联的ADC，DAR为3.2。首次人体试验涉及148 例晚期或转移性实体瘤患者，包括间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、NSCLC 和乳腺癌，其中 66 例（1 例 NSCLC 患者）疾病稳定（SD），11 例 PR，1例CR。最高ORR 为 31%，并且发生在以 6.5 mg/kg 每 3 周一次的剂量治疗的间皮瘤亚组中。II 期试验的最大耐受和推荐剂量确定为每3周一次 6.5 mg/kg 或每周一次 2.2 mg/kg。

根据这项研究的结果，随后的 II 期试验将 166 名晚期、难治性、表达 MSLN 的恶性胸膜间皮瘤患者随机分配到 anetumab ravtansine 或长春瑞滨治疗组。不幸的是，这项研究未能证明 anetumab ravtansine 优于长春瑞滨。由于招募缓慢、不足，两项关于 anetumab ravtansine 在晚期表达间皮素的 NSCLC（NCT03455556、NCT02839681）中的独立研究提前终止。

3.8.B7-H3 (or cD276)

MGC018

MGC018 是一种新型 ADC，由抗B7-H3单克隆抗体组成，通过蛋白酶可切割的连接子与多卡霉素细胞毒性药物偶联，DAR为2.7。MGC018的I 期试验晚期实体瘤患者表现出2种剂量限制性毒性：4 级中性粒细胞减少症 (2 mg/kg) 和3级疲劳 (4 mg/kg)。推荐的 II 期剂量确定为每3周3 mg/kg，目前正在进行包括 NSCLC 在内的多个扩展组的招募。

组织因子 (TF)

TF，也称为促凝血酶原激酶或因子 III，是一种跨膜启动凝血级联反应的糖蛋白。TF在许多类型的癌症中过度表达，包括前列腺癌、结直肠癌、NSCLC和胰腺癌，并且与预后不良有关。

3.9.Tisotumab vedotin

Tisotumab vedotin 是一种 ADC，由抗 TF 单克隆抗体 TF-011 通过蛋白酶可切割的连接子与单甲基 auristatin E细胞毒性药物偶联，DAR 为 4.1。Tisotumab vedotin于2021年9月在美国获得FDA批准用于治疗复发性或转移性宫颈癌。Tisotumab vedotin的首次人体研究招募了147名晚期实体瘤患者，其中包括15名NSCL患者。

无论肿瘤类型如何，报告ORR为 15.6%，包括15名NSCLC患者中的2名（ORR 13.3%）。在2.2 mg/kg 剂量下观察到剂量限制性毒性，包括3级2型糖尿病、粘膜炎和中性粒细胞减少症；因此，II期推荐2.0 mg/kg 每3周一次的剂量。在所有研究阶段有 9人死亡，只有1例肺炎被认为可能与研究治疗有关。目前正在进行包括 NSCLC 在内的难治性实体瘤的 II 期试验。

3.10.AXL

Enapotamab vedotin (EnaV)

EnaV 是一种新型ADC，由抗AXL单克隆抗体AXL-107与微管破坏剂单甲基偶联auristatin E 通过蛋白酶可切割连接子，DAR为4。EnaV的首次人体研究招募了47名复发或难治性实体瘤患者，其中包括8名非小细胞肺癌患者。三名患者出现PR：一名患有NSCLC，两名患有卵巢癌。推荐的II期剂量为每3周2.2 mg/kg。该试验的后续IIA期扩展包括26名晚期治疗难治性NSCLC患者，显示ORR为19%，DCR为50%。12名患者发生≥3 级治疗相关 AE，最常见的是胃肠道症状。

BA3011

BA3011是一种新型 ADC，由抗 AXL单克隆抗体组成，通过可切割连接子与单甲基 auristatin E细胞毒剂偶联。BA3011是一种条件活性生物制剂 (CAB)，它在独特的癌症微环境中与癌细胞而非正常组织上的靶抗原结合。两项评估BA3011在 NSCLC中的研究（NCT03425279、NCT04681131）正在进行中。

3.11.表皮生长因子受体 (EGFR)

EGFR，也称为HER1，是一种由ERBB1基因编码的酪氨酸激酶受体，负责通过多种下游信号通路促进细胞增殖。在EGFR突变NSCLC中，EGFR 靶向治疗已成为一线治疗方法。所有最初受益于EGFR靶向治疗的转移性实体瘤患者最终都产生了耐药性。因此，始终需要在EGFR领域进一步开发靶向治疗。ADC MRG003利用 EGFR 作为抗原靶点。

MRG003

MRG003是由抗EGFR 单克隆抗体与微管破坏剂auristatin E通过蛋白酶可切割的连接子。在22名难治性实体瘤患者中进行的MRG003 I期试验的初步结果显示，每3周的最大耐受剂量为 2.5 mg/kg。关于EGFR状态，22名患者中有9名通过IHC 检测为EFGR阳性；在接受剂量≥1.5 mg/kg 的MRG003的人群中；一个有PR，四个有SD，DCR为100%。晚期EGFR阳性和难治性NSCLC患者的II期试验正在进行中。

3.12.钠依赖性磷酸盐转运蛋白 II 型 (NaPi2b)

尽管由 SLC34A2基因编码的NaPi2b在三分之二的NSCLC患者中观察到高表达。NaPi2b似乎是ADC的一个有前景的靶点。

XMT-1536 (or upifitamab rilsodotin)

XMT-1536 是由抗 NaPi2b 单克隆抗体通过具有10至15的高 DAR 的可切割连接子与auristatin F-羟丙基酰胺细胞毒性药物连接。细胞毒性药物 auristatin F 羟丙基酰胺由于其高细胞通透性而具有旁观者杀伤作用。XMT-1536 在既往治疗的卵巢癌和 NSCLC 中的 I/II 期试验的初步结果显示，在20名可评估的卵巢癌患者中，分别有2名和5名患者达到CR和PR（ORR 35%）。在NSCLC中，7名患者中只有4名可评估，限制了对该组疗效的解释。目前，这项研究正在进行中。

XMT-1592

XMT-1592 是由抗 NaPi2b 单克隆组成的新型抗体通过dolasynthen与抗有丝分裂剂单甲基 auristatin-F偶联，DAR为6。目前，XMT-1592 在表达 NaPi2b 的卵巢癌和 NSCLC 患者中的首次人体研究正在进行中。

3.13.癌胚抗原相关细胞粘附分子 5

CEACAM5 是一种细胞表面糖蛋白，在几种类型的上皮肿瘤，包括胃肠道癌、泌尿生殖系统癌和呼吸系统癌。CEACAM5 相对于正常组织更高的肿瘤表达使得它是ADC开发的有吸引力的抗原靶点。

SAR408701 (tusamitamab ravtansine)

SAR408701是一种新型ADC，它将抗CEACAM5单克隆抗体与微管去稳定剂美登木素DM4偶联。在92名患者（28名中度 IHC表达和64名高表达）中，SAR408701在CEACAM5表达的非鳞状NSCLC中的首次人体研究显示，中度和高表达者的 ORR分别为7.1%和20.3%。47.8% 的患者发生≥3级治疗紧急AE，15.2%的患者被评估为药物相关。SAR408701在非小细胞肺癌中的III期试验（NCT02187848）正在进行中。

3.14.受体酪氨酸激酶样孤儿受体2型 (ROR2)

ROR2是一种跨膜蛋白受体，属于酪氨酸激酶样孤儿受体家族，缺乏激酶活性。ROR2在包括NSCLC在内的不同类型的恶性肿瘤中高度表达。

BA3021

BA3021 是一种新型 CAB ADC，由抗 ROR2 单克隆抗体通过连接子与单甲基 auristatin E 偶联。目前正在招募两项评估 BA3021 在NSCLC 中的研究（NCT03504488、NCT04681131）。

3.15.正在进行的 ADC 用于 NSCLC 临床试验

关于ADC在晚期或转移性NSCLC中正在进行的主要临床试验见表2中。

表1 用于NSCLC的ADC药物常见抗原靶点

表2 NSCLC ADC药物目前的临床汇总情况

表2 NSCLC ADC药物目前的临床汇总情况（续）

04

结论

ADC 是一类创新的抗癌药物，结合了靶向治疗和细胞毒化疗。在过去的几十年中，临床前和临床试验都证明了有希望的结果，这些试验导致 FDA 批准了11个ADC药物。目前获批的 ADC 大多用于治疗血液系统恶性肿瘤和乳腺癌，尚未获批用于治疗NSCLC（2022.08.11，FDA批准首款HER2 NSCLC的ADC DS-8201）。HER2 ADC trastuzumab deruxtecan 是最先进的，但其他靶向 HER3 和 MET 的ADC将更有价值，因为我们开始遇到对第三代酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者。靶向 TROP2的ADC 具有特殊优势，因为已知 TROP2 在鳞状和非鳞状 NSCLC 中均有表达。随着在NSCLC中药物研发步伐的加快，我们可能很快就会遇到ADC 成为其中一部分非小细胞肺癌的标准治疗。因此，我们必须为这组疗法的独特特征做好准备。

参考文献：Ziad A, Abdurahman A, Misako N. A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Cancer Treatment Reviews, 2022: 102393. 编译丨静待花开 编辑丨💧Transparent

本文转载自其他网站，不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联系我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn）